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2010年3月

2010年3月13日 (土)

間質性肺炎

患者さんへ
「「階段を登ったり、少し無理をしたりすると息切れがする・息苦しくなる」、「空咳からせき
が出る」、「発熱する」、などがみられ、これらの症状が急に出現したり、持続したりする」

Interstitial pneumonia:IP

●早期発見と早期対応のポイント

投与から間質性肺炎の発症までの期間は、一般的には、 抗悪性腫瘍薬など細胞傷害性薬剤では数週間から数年の慢性の経過で、免疫反応の関与が考えられる。その他の製剤では1~2 週間で急速に発症するとされる。

(1)副作用の好発時期
投与から間質性肺炎の発症までの期間は、一般的には、免疫反応の関与が考えられる抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬、抗不整脈薬(アミオダロン)、抗リウマチ薬(金製剤、メトトレキサート)、インターフェロン、漢方薬(小柴胡湯)などでは1~2 週間、細胞傷害性薬剤である抗悪性腫瘍薬では数週間から数年で発症することが多いとされる。ただし、これに当てはまらない場合もあり、抗悪性腫瘍薬でも早期に発症する場合がある。癌分子標的治療薬であるゲフィチニブでは4週間(特に2週間)以内にみられる事が多いことが知られている。

(2)投薬上のリスク因子
抗悪性腫瘍薬の投与量と肺毒性に関してはブレオマイシンやマイトマイシンC で報告がある。
ブレオマイシン:個人差はあるが全投与量が450~500 mg/m2 を越えると毒性が急速に上がるとされる。腎排泄が80%以上なので腎機能評価も重要である。また、放射線照射の併用あるいは既往もリスクを上昇させる。高濃度酸素投与やG-CSF の併用もリスクであるとする報告がある。
マイトマイシンC:ブレオマイシンほど確立してはいないが、間質性肺炎例の多くが全投与量10 mg/m2 以上との報告がある。シクロホスファミドやブスルファンの肺毒性は投与量に依存せず、少量の場合でも発症することがある。パクリタキセルなどのタキサン系抗腫瘍薬やAra-C 類似化合物のゲムシタビンなどによる間質性肺炎も良く知られているが、その投与量と発症の関係は不明である。
抗不整脈薬のアミオダロン:肺毒性報告例は1 日量400 mg 以上の場合が多いとされる。

(3)早期発見に必要な検査と実施時期
医薬品の服用後、1~2 週程度で、患者が予想外の発熱、息切れ・呼吸困難、乾性咳などを訴えた場合は、ただちに、血液検査を行い、CRP、LDH、KL-6、SP-D 等のマーカーを検索すると同時に、胸部X線写真、胸部CT、動脈血ガス分析などを早急に進める。抗悪性腫瘍薬を投与する際および投与後の経過観察では、定期的に、血液検査、胸部X線写真を撮影し、息切れ、咳などの症状が出現した場合には、すぐに動脈血ガス分析、胸部CT を行う。ことにHRCTを含む胸部CTは病型や病変の広がりを判断する上で重要である。

●副作用の概要
薬剤性間質性肺炎は、1980 年以前にはブレオマイシンや金製剤による報告が多く、それ以後は抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬、漢方薬、インターフェロン、各種抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬など多くの薬剤による報告がなされた。また、上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害を機序とした分子標的薬ゲフィチニブなど新規抗悪性腫瘍薬による間質性肺炎が報告されている。薬剤性間質性肺炎は、直接的細胞傷害作用(医薬品自体、他の医薬品との相互作用、代謝の異常などによる医薬品の蓄積)や間接的細胞傷害作用(炎症やアレルギー)により発症すると考えられている。

発生機序
大きく2 種類に分けられる。一つは、抗悪性腫瘍薬のような細胞傷害性薬剤によって肺の細胞自体が傷害を受けて生じるもので、使用してから発症まで慢性(数週間~数年)に経過するタイプである。もう一つは、医薬品に対する免疫反応が原因と考えられるもので、医薬品の使用後、急速(1~2 週間程度)に発症するとされる。ただし、抗悪性腫瘍薬でも後者の発症様式をとるもの、またゲフィチニブのように発生機序がよくわかっていないものもある。

・医薬品ごとの特徴
抗菌薬による間質性肺炎では、pulmonary infiltrates with eosinophilia いわゆるPIE 症候群の形をとるのが典型とされる。非ステロイド性抗炎症薬では、非心原性肺水腫ないし過敏性肺炎の形をとるとされる。

●治療方法
治療としては、まず原因と推測される医薬品を中止することである。急速に増悪する場合や重症例では、パルス療法を含めたステロイド剤投与が行われる。
処方例:
① メチルプレドニゾロン 1 g/日3 日間(点滴静注)
② 以後プレドニゾロン 1 mg/kg 体重/日
症状が安定したら2 割ずつ2~4 週ごとに漸減。

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2010年3月12日 (金)

ラキソベロンの作用機序

ピコスルファートナトリウムは、小腸内で加水分解されず大腸に移行、大腸細菌叢(だいちょうさいきんそう)由来の酵素アリルスルファターゼにより、ジフェノール体に加水分解されます。ジフェノール体の一部は吸収され、肝臓でグルクロン酸抱合を受けます。このジフェノール体こそ、ビサコジル(テレミンソフトなど)の活性成分と同じ刺激性下剤として作用します。

OTC薬(市販薬)の錠剤※では、大人は1日1回あたり、 ピコスルファートナトリウム7.5mgまでです。

 ※製品名:コーラックソフト(大正製薬)
     ピコラックス(佐藤製薬)
     ビオフェルミン便秘薬(ビオフェルミン製薬-タケダ)など
コーラックソフト3錠=ピコラックス3錠=ビオフェルミン便秘薬5錠になっています。

・ビサコジル(刺激性下剤)配合便秘薬の多くは、胃で溶けず腸で溶ける腸溶錠(ちょうようじょう)である為、牛乳や制酸薬といっしょに飲んではいけない。腸溶コートがはがれるため。食直後も避ける。

・ピコスルファートナトリウムは、腸のぜん動刺激が流早産を招く恐れがあるため、妊婦は医師に相談なくのんではいけない添付文書には【妊婦への安全性は確立していない】と書いてある。

↑このような妊婦への但し書きは、ほとんどの薬にみられるもので、実際は産婦人科で妊婦に便秘薬が処方されることは良くある。というか、安全性が問題なることは少ない(いきなりの大量投与はダメ)

 なお、マグネシウム塩類は腎機能が正常なら通常投与可能。

・授乳婦:センノサイドは、乳汁に移行し、乳児に下痢を起こしたという報告あり。授乳婦さんは、センノサイドを避ける。植物性の便秘薬はおだやかだと思ったらダメ。成分が母乳に出るため。センノシド、センノサイドカルシウム、生薬のセンナ、生薬のダイオウ、大黄甘草湯(ダイオウカンゾウトウ)などに注意が必要。

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2010年3月11日 (木)

カプサイシン軟膏の作用機序

カプサイシンは赤トウガラシの刺激性の主成分で、痛覚の一次求心線維のうちC線維に特異的に作用し、痛みを伝える侵害受容器および温覚受容器を遮断することにより、温覚、かゆみおよび灼熱痛などの遅延痛を緩和する薬理作用を有している。

カプサイシンの投与初期においては内因性発痛物質であるサブスタンスPの放出を促進し、灼熱感と痛覚過敏を誘発するが、連続投与を行うことによりサブスタンスPを枯渇させて鎮痛効果をもたらすと報告されている。

米国ではすでに市販剤があり、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害による自発痛および慢性関節炎等の慢性難治性疼痛やしびれの治療に用いられている。

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2010年3月10日 (水)

アカルボースとボグリボースの薬理作用の違い

アカルボース:
小腸粘膜微絨毛膜に存在するグルコアミラーゼ,スクラーゼ,マルターゼを用量依存的に阻害するほか,膵液及び唾液のα-アミラーゼを阻害

ボグリボース:
腸管において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素(a−グルコシダーゼ)
を阻害

ミグリトール(セイブル):
小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素(α-グルコシダーゼ)を阻害

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2010年3月 9日 (火)

プロピベリン塩酸塩の上限

商品名バップフォー

効能・効果

・神経因性膀胱、神経性頻尿、不安定膀胱、膀胱刺激状態(慢性膀胱炎、慢性前立腺炎)における頻尿、尿失禁
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁

用法・用量

通常、成人にはプロピベリン塩酸塩として20mgを1日1回食後経口投与する。
年齢、症状により適宜増減するが、効果不十分の場合は、20mgを1日2回まで増量できる。

だそうです。

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2010年3月 8日 (月)

チザニジンとフルボキサミンの併用

筋弛緩剤として用いられるチザニジン(商品名:テルネリンほか)と、SSRIのフルボキサミン(商品名:ルボックス、デプロメール)を併用すると、チザニジンの血中濃度が大きく上昇し、その影響で高度の血圧低下が起こる――Fluvoxamine drastically increases concentrations and effects of tizanidine: a potentially hazardous interaction.Clin Pharmacol Ther. 2004 Apr;75(4):331-41.)

本研究では、成人健康男性10人にフルボキサミン100mgあるいはプラセボを1日1回4日間経口服用させ、5日目の朝に4mgのチザニジンを経口服用さ せた後に、経時的に採血や血圧測定などを実施した。その結果、フルボキサミンを投与することによって、チザニジンの AUC(0→∞)は平均で33倍(14~103倍、p=0.000002)、最高血漿中濃度は平均で12倍(5~32倍、p=0.000001)増加し、 血中半減期は1.5時間から4.3時間に延長した(p=0.00004)。またフルボキサミン投与群では、プラセボ投与群に比べて、収縮期血圧が平均 35mmHg低下(27~44mmHg、p=0.000009)、拡張期血圧が平均20mmHg低下(15~25mmHg、p=0.00002)、心拍数 が平均4拍/分減少(2~7拍/分、p=0007)などの変化が認められ、これらはチザニジンの血中濃度上昇に起因するものと考えられた。特に収縮期血圧 は、フルボキサミン投与群で平均79mmHgまで低下しており、危険性が高かったとしている。

 この相互作用は、フルボキサミンが、チザ ニジンの代謝酵素を阻害するために起こると考えられている。具体的には、フルボキサミンは、肝薬物代謝酵素チトクロームP450のサブタイプ 1A2(CYP1A2)を強く阻害することが知られている。一方、チザニジンの代謝に関与するチトクロームP450のサブタイプはこれまで不明だったが、 今年3月に、前記の臨床研究を行った同じ研究者が主にCYP1A2で代謝されることをin vitro試験で確認し、報告していた(Bri. J. Clin. Pharmacol., 57: 349-353 ,2004)

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2010年3月 7日 (日)

パロキセチンとタモキシフェンの併用について

BMJに前向き研究が掲載されました。

タモキシフェンは薬物代謝酵素CYP2D6により代謝を受け活性代謝物であるエンドキシフェンなどに変換されて効果を発揮しますが、この酵素阻害作用を有するパロキセチンを併用(がんに伴ううつなどに対して)すると、TAMの効果が減弱するということが明らかになりました。

タモキシフェン使用期間の25%に相当する期間にパロキセチンを併用していた患者では、乳癌死亡の調整ハザード比は1.24(95%信頼区間 1.08-1.42)、50%の期間で併用していた患者群では1.54(1.17-2.03)、75%の期間併用していた患者では 1.91(1.26-2.89)でした。

全死因死亡についても同様で、パロキセチン併用期間がタモキシフェン使用期間の25%だった患者の調整ハザード比は1.13(1.05-1.23)、50%では1.28(1.11-1.50)、75%では1.46(1.15-1.84)でした。

パロキセチン併用の絶対リスクについては、パロキセチンの平均併用期間はタモキシフェン治療期間の41%であり、このレベルの併用は、タモキシフェン投与完了後の5年間に19.7人(95%信頼区間12.5人-46.3人)に1人の割合で乳癌死亡を増やしていました。

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2010年3月 6日 (土)

感度、得意度、陽性的中度

【設定1】
胃癌のスクリーニング検査で母親が陽性となった。どうする?
【設定2】
市販の妊娠検査キットで恋人が陽性となった。どうする?

陰性・陽性という2値の値をとる検査の性質は,感度(sensitivity)と特異度(specificity)で規定される。疾患ありに対して陽性と なる真陽性率が感度,疾患なしに対して陰性となる真陰性率が後者である。上記2設定に対して感度はともに90%,特異度はともに95%としよう。この仮定 により,上記2設定のデータ発生メカニズムは同様,データも同様ということになる。しからば行動も同じになるべきであろうか?

「fig3.png」をダウンロード

 おそらく設定1での合理的行動は,不安を抱かせず精密な検査を受けさせることであろう。設定2でのそれは状況に依存するが,喜ぶか慌てるかであろう。この違いは事前確率の違いに起因する。図3に示すように,胃癌スクリーニング対象者中での胃癌の事前確率はきわめて小さい。ここでは1,000人中5人の0.5%としよう。5人の癌患者のうち 4.5人は陽性と診断され,癌なし対象者995人のほとんどは陰性と診断されるものの,5% 49.75人が陽性と診断されてしまう。したがって陽性者のうち真に癌ありの患者の割合(事後確率)はわずか8.3%になってしまう。この事後確率のこと を陽性的中度ともいう。スクリーニング検査においては陽性的中度は低く,一方,陰性の場合に癌なしの陰性的中度は高い。つまり陰性のときに安心し,陽性の ときには慌てず再検査を受ければよいのである。
 一方妊娠検査では,事前の確率はおそらく高い。付帯状況が存在しなければ誰もあえて検査を受けないであろうから。仮に事前の確率を50%とすると,陽性的中度・陰性的中度は94.7%,90.5%とともに高い。

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2010年3月 5日 (金)

エノキサパリンナトリウムは腎機能に注意

商品名: クレキサン(低分子へパリン

効能・効果

下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
股関節全置換術、膝関節全置換術、股関節骨折手術
*静脈血栓塞栓症の発症リスクの高い、腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

用法・用量
通常、エノキサパリンナトリウムとして、1回2000IUを、原則として12時間毎に1日2回連日皮下注射する。

(腎障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。クレアチニンクリアランス30~50mL/minの患者に投与する場 合は、国内臨床試験成績も踏まえて、症例毎の血栓リスク及び出血リスクを勘案して適用を慎重に判断すること。なお、出血の危険性が高いと考えられる場合に は、投与間隔を延長することが望ましい(エノキサパリンナトリウムとして2000IUを1日1回投与する)。)

消失半減期は健康成人の6.9時間に対して高度の腎機能障害患者では15.9時間と延長した。

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2010年3月 4日 (木)

NCT番号

米国では,1997年11月に施行されたFDA近代化法(F D A M A)により,重篤または生命を脅かす疾患を適応症として行われる臨床試験の登録が義務付けられた。これに対応するため,国立医学図書館(National Library of Medicine)によって2000年2月に,臨床試験登録サイトとしてClinicalTrials.govが開設された1)。その後,F D Aに医薬品を申請するためには,その臨床試験をClinicalTrials.govへ事前登録することが義務化され,2009年8月現在,米国内外(172か国)で実施された試験76,000件以上が登録されており,世界最大級の臨床試験登録サイトを構成している。

臨床試験の実施内容や詳細な試験結果は,創薬の基礎的段階から開発治験に至るすべての段階で極めて重要な情報であり,詳細なデータの入手が求められる情報の一つである。

PubMedへのリンクは,その文献のタイトル等の書誌事項としてClinicalTrials.gov上で表示される。

一方,PubMed側では,Secondary Source ID ([SI])フィールドに“ClinicalTrials.gov”としてNCT番号が収録されている。しかし,ClinicalTrials.govでPubMed
へのリンクが付与されている文献のすべてに,PubMedでNCT番号は収録されているわけではない。[SI]フィールドに“ClinicalTrials.gov”を持つ文献数は4,113件(2009年8月28日)であり,ClinicalTrials.govに収録されているPMIDが71,827件(重複を含む)であることと比較すると,現在のところ,実際上はClinicalTrials.govからの一方方向のリンクが果たされ
ているものと言える。N C T番号が[ S I ]フィールドに収録されている場合には,P u b M e dのL i n k O u tを利用することで,容易にPubMed側からClinicalTrials.govに登録された試験情報へたどることができる。このP u b M e d側からのL i n k O u tを利用できるのは,2005年以降に出版された文献に限られる。

In July 2005, NLM began to include the ClinicalTrials.gov registry number in the MEDLINE record when the number is published as part of the original paper. The format for the ClinicalTrials.gov registry number is “NCT” followed by an 8-digit number, e.g.: NCT00000419.

In PubMed, registry numbers are included in the Secondary Source ID  (SI) field, and searchable using the [si] tag, e.g.,

nct00000419 [si]

To retrieve all records in PubMed that list trial registration in ClinicalTrials.gov, search:

clinicaltrials.gov [si]

Other identification numbers may be assigned to a trial by the institute, agency, or organization sponsoring the trial, e.g., NEI-63. These additional numbers are part of the ClinicalTrials.gov registry databank and may be searched directly in that databank to discover the “NCT” number; these additional numbers will not be carried in the MEDLINE record.

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2010年3月 3日 (水)

フォンダパリヌクスナトリウムは腎機能に注意

商品名:アリクストラ (へパリンではない)

効能・効果
静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、次の患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制

・下肢整形外科手術施行患者
・腹部手術施行患者

用法・用量
通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgを1日1回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mg1日1回に減量する。

(腎障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。クレアチニンクリアランス20~30mL/minの患者では、フォン ダパリヌクスナトリウムとして1.5mgを1日1回、クレアチニンクリアランス30~50mL/minの患者ではフォンダパリヌクスナトリウムとして 2.5mgあるいは出血の危険性が高いと考えられる場合には1.5mgを1日1回皮下投与すること。)

通常15.6時間のt1/2がCLcr;30-60mL/minでは、28hrに、10-30mL/minでは71hrへと延長!

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2010年3月 2日 (火)

メチルプレドニゾロンの脊損への使い方(添付文書)

ソルメドロール

効能・効果
「受傷後8時間以内の急性脊髄損傷患者(運動機能障害及び感覚機能障害を有する場合)における神経機能障害の改善」

用法・用量
「受傷後8時間以内に、メチルプレドニゾロンとして30mg/kgを15分間かけて点滴静注し、その後45分間休薬し、5.4mg/kg/時間を23時間点滴静注する。」

→体重50kgだったら。。。まず1500㎎/15分、45分後に6210㎎/23時間となる

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2010年3月 1日 (月)

オルベスコインヘラーの特徴

一般名:シクレソニド
名称の由来:「All for the very best condition」 :「全ては最良の状態を保つために」から。

1.初めての1日1回投与の吸入ステロイド
  成人用で本邦初の1日1回投与の吸入ステロイド。
  (なお、1日に800μgを投与する場合は、朝夜の1日2回に分けて投与する。)

2.肺で活性化される局所活性化型吸入ステロイド
○肺においてエステラーゼによる加水分解を受けて活性代謝物である脱イソブチリル体に変換
○脱イソブチリル体のグルココルチコイド受容体に対する親和性は、シクレソニドの約100倍(in vitro)

3.52%の高い肺内到達率(健康成人及び喘息患者、参考:外国人データ)

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