副作用・有害事象

2011年12月 7日 (水)

デュロキセチンに徐脈の副作用はあるか

サインバルタのIFより国内735例のデータより報告なし。逆に、動悸26例(3.5%)、頻脈15例(2.0%)である。その他注意としては以下の通り。

  • セロトニン症候群..不安、焦燥、興奮・混乱・もうろう状態、取り乱す、幻覚、発汗、体のぴくつき、ふるえ、けいれん。
  • 悪性症候群(Syndrome malin)..急激な体温上昇、筋肉のこわばり、体の硬直、発汗、ふるえ、意識がはっきりしない。
  • 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)..だるい、のどが渇く、頭痛、吐き気、けいれん、意識もうろう、気を失う。
  • けいれん..筋肉のぴくつき、ふるえ、白目、硬直、全身けいれん、意識低下・消失。
  • 幻覚..本当ではない声や音が聞こえる、現実ではない人や物が見える、誤った思い込み。
  • 肝臓の重い症状..だるい、食欲不振、吐き気、発熱、発疹、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなる、尿が褐色。
  • 重い皮膚症状..高熱、ひどい発疹・発赤、唇や口内のただれ、のどが痛い、水ぶくれ、皮がむける、強い痛み、目の充血。
  • アナフィラキシー様症状..じんま疹、全身発赤、顔や喉の腫れ、息苦しい(ゼーゼー)。
  • 高血圧クリーゼ..急激な血圧上昇、著しい高血圧、心拍数増加、激しい頭痛、吐き気、動悸。
  • 尿閉..尿が出にくい、まったく出ない。

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2011年11月10日 (木)

アセトアミノフェンの肝障害

アニリン系の非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)で、中毒性肝障害を惹起する。適正な使用量では安全で有効な解熱鎮痛薬であるが、最少量2.4g       の服用での死亡例の報告がある。一般用医薬品にも使用されているが、医師の処方にて使用される場合も多い。アセトアミノフェンの約50 %は酵素UGT1A6       によりグルクロン酸抱合され、約30 %は硫酸抱合され、Gilbert症候群で肝障害のリスクが高いとの報告もある。日本人の同症候群患者では遺伝子UGT1A1       の多型のある症例が存在し、遺伝子UGT1A6 多型とリンクしているサブグループが存在するため、アセトアミノフェンのグルクロン
      酸抱合能が低下している場合もあり得る。硫酸抱合の異常と肝障害発症に関する報告は見当たらない。
      投与されたアセトアミノフェンの5~10%はチトクローム P450 (CYP)2E1 により、N-アセチルベンゾキノンイミン(NAPQI)へと代謝され、さらにグルタチオン抱合されて尿中へと排泄される。NAPQI       は反応性が高く肝細胞の各種酵素・蛋白と共有結合、一部は非共有結合をして、酵素等の活性低下をもたらし、脂質過酸化促進にも作用する。残り4~8 %は、CYP       2A6 によって無害なカテコール代謝物(3-ハイドロキシアセトアミノフェン)へと代謝される。
      NAPQI が何らかの原因により肝細胞内で多量に生成され蓄積すると肝障害が惹起されるが、一般に高齢者では硫酸抱合能やグルタチオン合成能が低下しており、肝障害が発症しやすいと考えられる。CYP       2E1 は肝小葉の中心静脈周囲(zone 3)の肝細胞に高濃度に含まれ、一方zone 3 では酸素分圧が低くグルタチオン濃度も低いことが判明しており、アセトアミノフェン肝障害では肝細胞壊死がzone       3 を中心に発現する。トランスアミナーゼの上昇は急性ウイルス肝炎に比して高く、用量依存性に肝障害が悪化するため、高用量の服用では劇症肝炎を発症する。図15       に肝障害発症の模式図を示す。
      慢性の飲酒者ではCYP 2E1 が誘導されており、またグルタチオン合成阻害による濃度の低下もあり、肝障害の発症が起こりやすく重症化する危険性がある。CYP       2E1にて自身が代謝され一方でCYP 2E1 を誘導するフェノバルビタールやイソニアジドなどの薬物は、同時投与しておればアセトアミノフェン代謝を阻害している可能性があり、中止した場合にはアセ トアミノフェンからNAPQIへの代謝を促進し、肝障害を発症しやすい。1999       年の全国調査ではDLSTは検査した15 例中9 例で陽性で、アレルギー性機序による発症例が存在している可能性も否定出来ない。

本剤の過量投与(150mg/kgまたは250mg/kgの単回投与、4000mg/dayを超える投与量)により肝毒性を生じる。長期間の絶食や肝硬変によりグルタチオン貯蔵が枯渇している患者では、肝毒性の発現に注意を要する。

経口摂取4時間後のアセトアミノフェン血清中濃度の推定方法

   
血清中濃度(μg/ml)=0.59 × 摂取量(mg/kg)

本剤過量摂取時は、解毒としてアセチルシステイン140mg/kg(初回)以降、70mg/kgずつ4時間毎に17回、計18回(72時間)の経口投与または胃管投与させる(注射はダメ)。8時間以内に開始させる

ちなみに 

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2011年6月 8日 (水)

ドセタキセルのむくみ

ドセタキセルの体液貯留(fluid retention)はup to dateによると
頻度:(13% to 60%; dose dependent)
The incidence and severity of fluid retention increases sharply at cumulative doses ≥400 mg/m2. Patients should be premedicated with a corticosteroid (starting 1 day prior to administration) to prevent or reduce the severity of fluid retention. Closely monitor patients with existing effusions.
と書いてある。
発現時期は数週間後~数か月後くらいか。

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2010年6月 7日 (月)

ボリコナゾールによる視覚障害

重要な基本的注意:
視神経炎、視神経乳頭浮腫等の眼障害があらわれ、本剤投与中止後も羞明、霧視、視覚障害等の症状が持続することがあるので、本剤を投与する患者にはあらか じめ説明し、必要に応じて眼科専門医を受診するよう指導すること。

警告:
羞明、霧視、視覚障害等の症状があらわれ、本剤投与中止後も症状が持続することがある。本剤投与中及び投与中止後も これらの症状が回復するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように十分注意すること。

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2010年3月13日 (土)

間質性肺炎

患者さんへ
「「階段を登ったり、少し無理をしたりすると息切れがする・息苦しくなる」、「空咳からせき
が出る」、「発熱する」、などがみられ、これらの症状が急に出現したり、持続したりする」

Interstitial pneumonia:IP

●早期発見と早期対応のポイント

投与から間質性肺炎の発症までの期間は、一般的には、 抗悪性腫瘍薬など細胞傷害性薬剤では数週間から数年の慢性の経過で、免疫反応の関与が考えられる。その他の製剤では1~2 週間で急速に発症するとされる。

(1)副作用の好発時期
投与から間質性肺炎の発症までの期間は、一般的には、免疫反応の関与が考えられる抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬、抗不整脈薬(アミオダロン)、抗リウマチ薬(金製剤、メトトレキサート)、インターフェロン、漢方薬(小柴胡湯)などでは1~2 週間、細胞傷害性薬剤である抗悪性腫瘍薬では数週間から数年で発症することが多いとされる。ただし、これに当てはまらない場合もあり、抗悪性腫瘍薬でも早期に発症する場合がある。癌分子標的治療薬であるゲフィチニブでは4週間(特に2週間)以内にみられる事が多いことが知られている。

(2)投薬上のリスク因子
抗悪性腫瘍薬の投与量と肺毒性に関してはブレオマイシンやマイトマイシンC で報告がある。
ブレオマイシン:個人差はあるが全投与量が450~500 mg/m2 を越えると毒性が急速に上がるとされる。腎排泄が80%以上なので腎機能評価も重要である。また、放射線照射の併用あるいは既往もリスクを上昇させる。高濃度酸素投与やG-CSF の併用もリスクであるとする報告がある。
マイトマイシンC:ブレオマイシンほど確立してはいないが、間質性肺炎例の多くが全投与量10 mg/m2 以上との報告がある。シクロホスファミドやブスルファンの肺毒性は投与量に依存せず、少量の場合でも発症することがある。パクリタキセルなどのタキサン系抗腫瘍薬やAra-C 類似化合物のゲムシタビンなどによる間質性肺炎も良く知られているが、その投与量と発症の関係は不明である。
抗不整脈薬のアミオダロン:肺毒性報告例は1 日量400 mg 以上の場合が多いとされる。

(3)早期発見に必要な検査と実施時期
医薬品の服用後、1~2 週程度で、患者が予想外の発熱、息切れ・呼吸困難、乾性咳などを訴えた場合は、ただちに、血液検査を行い、CRP、LDH、KL-6、SP-D 等のマーカーを検索すると同時に、胸部X線写真、胸部CT、動脈血ガス分析などを早急に進める。抗悪性腫瘍薬を投与する際および投与後の経過観察では、定期的に、血液検査、胸部X線写真を撮影し、息切れ、咳などの症状が出現した場合には、すぐに動脈血ガス分析、胸部CT を行う。ことにHRCTを含む胸部CTは病型や病変の広がりを判断する上で重要である。

●副作用の概要
薬剤性間質性肺炎は、1980 年以前にはブレオマイシンや金製剤による報告が多く、それ以後は抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬、漢方薬、インターフェロン、各種抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬など多くの薬剤による報告がなされた。また、上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害を機序とした分子標的薬ゲフィチニブなど新規抗悪性腫瘍薬による間質性肺炎が報告されている。薬剤性間質性肺炎は、直接的細胞傷害作用(医薬品自体、他の医薬品との相互作用、代謝の異常などによる医薬品の蓄積)や間接的細胞傷害作用(炎症やアレルギー)により発症すると考えられている。

発生機序
大きく2 種類に分けられる。一つは、抗悪性腫瘍薬のような細胞傷害性薬剤によって肺の細胞自体が傷害を受けて生じるもので、使用してから発症まで慢性(数週間~数年)に経過するタイプである。もう一つは、医薬品に対する免疫反応が原因と考えられるもので、医薬品の使用後、急速(1~2 週間程度)に発症するとされる。ただし、抗悪性腫瘍薬でも後者の発症様式をとるもの、またゲフィチニブのように発生機序がよくわかっていないものもある。

・医薬品ごとの特徴
抗菌薬による間質性肺炎では、pulmonary infiltrates with eosinophilia いわゆるPIE 症候群の形をとるのが典型とされる。非ステロイド性抗炎症薬では、非心原性肺水腫ないし過敏性肺炎の形をとるとされる。

●治療方法
治療としては、まず原因と推測される医薬品を中止することである。急速に増悪する場合や重症例では、パルス療法を含めたステロイド剤投与が行われる。
処方例:
① メチルプレドニゾロン 1 g/日3 日間(点滴静注)
② 以後プレドニゾロン 1 mg/kg 体重/日
症状が安定したら2 割ずつ2~4 週ごとに漸減。

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2010年3月 8日 (月)

チザニジンとフルボキサミンの併用

筋弛緩剤として用いられるチザニジン(商品名:テルネリンほか)と、SSRIのフルボキサミン(商品名:ルボックス、デプロメール)を併用すると、チザニジンの血中濃度が大きく上昇し、その影響で高度の血圧低下が起こる――Fluvoxamine drastically increases concentrations and effects of tizanidine: a potentially hazardous interaction.Clin Pharmacol Ther. 2004 Apr;75(4):331-41.)

本研究では、成人健康男性10人にフルボキサミン100mgあるいはプラセボを1日1回4日間経口服用させ、5日目の朝に4mgのチザニジンを経口服用さ せた後に、経時的に採血や血圧測定などを実施した。その結果、フルボキサミンを投与することによって、チザニジンの AUC(0→∞)は平均で33倍(14~103倍、p=0.000002)、最高血漿中濃度は平均で12倍(5~32倍、p=0.000001)増加し、 血中半減期は1.5時間から4.3時間に延長した(p=0.00004)。またフルボキサミン投与群では、プラセボ投与群に比べて、収縮期血圧が平均 35mmHg低下(27~44mmHg、p=0.000009)、拡張期血圧が平均20mmHg低下(15~25mmHg、p=0.00002)、心拍数 が平均4拍/分減少(2~7拍/分、p=0007)などの変化が認められ、これらはチザニジンの血中濃度上昇に起因するものと考えられた。特に収縮期血圧 は、フルボキサミン投与群で平均79mmHgまで低下しており、危険性が高かったとしている。

 この相互作用は、フルボキサミンが、チザ ニジンの代謝酵素を阻害するために起こると考えられている。具体的には、フルボキサミンは、肝薬物代謝酵素チトクロームP450のサブタイプ 1A2(CYP1A2)を強く阻害することが知られている。一方、チザニジンの代謝に関与するチトクロームP450のサブタイプはこれまで不明だったが、 今年3月に、前記の臨床研究を行った同じ研究者が主にCYP1A2で代謝されることをin vitro試験で確認し、報告していた(Bri. J. Clin. Pharmacol., 57: 349-353 ,2004)

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2010年2月 9日 (火)

偽アルドステロン症

患者さんに対して:
「「手足のだるさ」、「しびれ」、「つっぱり感」、「こわばり」がみられ、これらに加えて、「力が抜ける感じ」、「こむら返り」、「筋肉痛」が現れて、だんだんきつくなる」

Pseudohyperaldosteronism

偽アルドステロン症は、低カリウム血症を伴う高血圧症を示すことから、低カリウム血性ミオパチーによると思われる四肢の脱力と、血圧上昇に伴う頭重感などが主な症状となる。筋力低下の進行により歩行困難、さらには起立不能となり、入院となる例が多い。初期症状に気付きながらも受診せず、起立・歩行困難になるなど重症化させてしまう例が多い。

注意しなければならないのは、血漿アルドステロン濃度 (PAC) がむしろ低下を示す症候群である。

薬剤性の偽アルドステロン症の治療としては、推定原因医薬品の服用を中止することが第一である。低カリウム血症に対してカリウム製剤を投与することも多いが、尿中へのカリウム排泄を増すばかりで、あまり効果がないとされる。抗アルドステロン薬であるスピロノラクトンの通常用量の投与が有効である。適切な対応が行われれば、予後は良好である。甘草を原因とするものでは、甘草含有物の摂取中止後、数週間の経過で臨床症状の消失と血清カリウムの上昇をみることが多い。

なお、アルドステロンは、遠位尿細管で、尿細管細胞の尿細管腔側(刷子縁膜側:brush boder:apical site)では、Na+チャ ネルENaC) を活性化させ、尿細管腔内(原尿中)のNa+を細胞内に流入させ、基底膜側(血管側:basolateral site)では、Na+/K+-ATPase(Na pump)を活性化させ、Na+を細胞内から細胞外(血液中)に汲み出すことで、 Na+の再吸収を促進させる。この結果(原尿中からNa+が細胞内に流入した結果)、尿細管腔側にはマイナス電位(陰 性荷電)が生じ、管腔側膜の電位依存性Kチャネルから、K+が、原尿中に排泄(放出)される。腎臓の集合管(集合尿細管) で行われるK+排泄は、体内のK調節に最も重要であり、主に、アルドステロンが調節している

原発性アルドステロン症(primary aldosteronism:PA)は、アルドステロンの過剰分泌でナトリウム(Na)貯留に傾き体液増加に従って高血圧が生じ、同時にカリウム(K)排泄増加 による低K血症、アルドステロンそのものによる臓器障害(脳出血、脳梗塞、心筋梗塞、心肥大、不整脈、腎不全等)を示す疾患である。臨床調査研究分野の対象疾患(130疾患)の一つである。

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2010年2月 1日 (月)

COX-2選択的阻害薬と心血管系イベント

COX-2選択的阻害薬は,血管内皮細胞での血小板の接着や凝集を抑制し,血管拡張に作用するプロスタサイクリン(PGI2)を阻害する反面,血小板凝集と血管収縮を惹起するトロンボキサンA2(TXA2)は阻害しないことから,PGI2とTXA2の不均衡が生じ,血栓塞栓性の心血管系イベントリスクが上昇することが理論的に考えられている。

関節炎患者を対象とした39の無作為化臨床試験のメタ解析にて,セレコキシブと従来の NSAIDsでは,心血管系障害の相対リスクに有意差はなかった(White WB, et al:Am J Cardiol, 99(1):91, 2007)。

すなわち、セレコキシブの心血管系リスクは,従来のNSAIDsと同程度である。

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2010年1月26日 (火)

セツキシマブによる鼻腔内出血への対応

抗がん剤(セツキシマブ)の副作用だと思われる鼻出血。鼻出血自体は大したことないが、やや痛みもあり、患者さんも何か塗っておきたいとおっしゃる。医師より相談あり。
考えられる対処としては、
①もともとMediumクラスのステロイドは処方されており、それを塗る
②感染予防に抗生剤を塗布
③無難なワセリン?
④その他
ということで、①は鼻出血の原因が炎症の可能性もあり、抗炎症効果が期待できること、塗布量が少ないため、粘膜(粘膜といっても指と麺棒でぬれる範囲)からの吸収量も微量であろうこと、ただしもし感染していたら局所の感染が増悪するリスクもある。②はゲンタマイシンなどは、はっきりいって鼻の粘膜の常在菌(表皮ブ菌など)に耐性があり、ほとんど意味がない。③はワセリンはちょっとべたべたするし・・・④は何かないかなぁ、と考え、今回はアズノーるを少量塗布することで提案しました。①でも問題ないかということも説明し、結局アズノールを処方されました。

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2010年1月20日 (水)

プロスタグランディンE1による静脈炎

プロスタンディンでは「血行再建術後の血流維持」では「通常成人1回量本品2~3バイアル(アルプロスタジル40~60μg)を輸液500mLに溶解し、2時間かけて点滴静注する(5~10ng/kg/分)。なお、投与速度は体重1kg2時間あたり1.2μgをこえないこと」とある。本剤は肺で約7割が代謝され、半減期は数分である。
したがって、血管痛や静脈炎を怖がって、24時間投与した場合、有効血中濃度が維持されない可能性がある。たぶん。

参考までに、静注の場合、承認時血管痛3.5%程度、静脈炎は0.59%(注射用プロスタンディンIFより)。または血管痛2.57%(パルクスIFより)。

しかし投与速度、濃度と静脈炎が関連「しない」とする報告(樫本ら,臨床麻酔,19,189-191,1995)もあり、さらに血管の太さとも関連しないとする報告(樫本ら,現代医療,27,3329-3332,1995)もある。したがって、投与時間が長い場合は薬剤と長時間接触するため「投与時間を短くする」とか一般的に「中心静脈」からなどが対策方法としてあげられるが、はたして・・・。

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