使用上の注意

2011年12月19日 (月)

授乳婦に対してリンコデOK?

http://www.watarase.ne.jp/aponet/news/091202.html

 厚労省は1日、コデイン系成分を含む製品(OTC薬も含む)について、これらの製品を服用中は授乳を避けるなどの注意喚起を記した添付文書の変更を指示しました。

使用上の注意改訂情報(平成21年12月1日指示分、15-19)(PMDAウェブサイト)

 これは、海外などの研究で授乳婦がコデインを服用した場合、ごく稀ではあるが、コデイン服用後代謝の過程(迅速代謝)でできたモルヒネが乳汁に移行し、これを飲んだ乳幼児が呼吸抑制などの有害事象を起こす可能性があるという報告があるため(TOPICS 2007.08.18)です。

 一部医療用医薬品については、既に「授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること」などの記載はありましたが、今回「母乳への移行により、乳児でモルヒネ中毒が生じたとの報告がある」との記載を追記することで海外との整合性を図ったようです。

 また、フスコデ、セキコデ、オピセゾールコデイン、カフコデN、濃厚ブロチンコデインなどのジヒドロコデインが配合された製品についても、類似化合物(コデイン)で、母乳への移行により、乳児でモルヒネ中毒が生じたとの報告があるとして、「授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。」に添付文書が改められます。

 一方、OTC薬については、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、リン酸ヒドロコデインセキサノールのいずれかを含有する製剤について、[してはいけないこと]の項に「授乳中の人は本剤を服用しないか、本剤を服用する場合は授乳を避けること」が追記され、[相談すること]の項の「授乳中の人」がを削除されるそうです。

 日本人には迅速代謝を起こす遺伝子の型を持つ人は1%程度にすぎないことや、ジヒドロコデインが該当しなかったということで、注意喚起はあえてしなかったのかもしれませんが、米FDAの注意喚起(TOPICS 2007.08.18)より何と2年以上も遅れましたね。

 英国では、乳幼児を持つ保護者向けの冊子で、授乳婦はコデイン配合剤を使用しないように明記されている(TOPICS 2009.10.30の “Birth to Five (2009 edition)” )ことを考えると、日本でも授乳婦にしっかりとこのことについて注意喚起する必要がありそうです。(授乳婦本人には問題ないのかな?)

 これで、多くのOTC風邪薬・咳止め薬は添付文書が余儀なくされます。いっそのこと、ついでに小児用風邪薬についても注意喚起の変更記載を行えばいいと思うのですが。

関連情報:TOPICS
  2007.08.18 コデイン服用後の有害事象は遺伝子の型によって左右される
  2009.10.30 妊婦と乳幼児のためのガイドブック(英国)
  2009.11.11 小児用OTC風邪薬、添付文書の変更に踏み込まず

コデイン服用後の有害事象は遺伝子の型によって左右される

投稿者: アポネット 小嶋

 米FDAは17日、授乳婦(nursing mothers)に対し、ごく稀ではあるが、コデイン服用後代謝の過程でできたモルヒネが乳汁に移行し、これを飲んだ乳幼児が呼吸抑制などの有害事象を起こす可能性があるとして、注意喚起を行っています。

FDA Warning on Codeine Use by Nursing Mothers
 May Increase Chance of Serious Side Effects in Infants
 (FDA 2007.8.17)
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108968.htm

Use of Codeine Products in Nursing Mothers(FDA 2007.8.17)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/
PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm118108.htm

日本語訳概要が、医薬品安全性情報(海外規制機関 医薬品安全性情報)Vol.5 No.18に掲載されています。
  http://www.nihs.go.jp/dig/sireport/weekly5/18070906.pdf

 コデインは通常、80%が肝臓中のCYP3A4で代謝され、ノルコデインやコデイン-6-グルクロニド(6位の水酸基がグルクロン酸抱合)になる他、10%がCYP2D6によってモルヒネに代謝され、この一部が中枢に働き鎮痛作用を示します。

 今回問題になっているのがモルヒネに代謝するCYP2D6で、CYP2D6のうちの遺伝子の特定の型ではコデインが超迅速に代謝(ultrarapid metabolisum)されるため、モルヒネが体内で多くできてしまうそうです。2004年のNEJM 誌にはコデイン服用後のモルヒネの血中濃度が健常者の20倍~80倍に達するとした事例も報告されています。

Codeine Intoxication Associated with Ultrarapid CYP2D6 Metabolism
   (NEJM 2004;351: 2827-2831)
   http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/351/27/2827

 咳止めでもコデイン中毒に!びっくり。(薬辞苑From Ph.由紀 2005年6月18日)
 http://www.officemiks.com/yakujien/fromph2/nikki.cgi?act=browse&nmb=236&year=05

 カナダでは、コデイン+アセトアミノフェンの製剤を、会陰切開や帝王切開時の痛みを軽減するために広く使われ、また母乳で育てる習慣も多いことか ら、コデイン授乳後の母乳を飲んだ乳児が、呼吸抑制や嗜眠などを起こしたのち死亡する事例も報告されています。このため、専門家からは授乳婦がコデインを できるだけ使うべきではないとする意見も示されています。

Safety of codeine during breastfeeding: Fatal morphine poisoning in the breastfed neonate of a mother prescribed codeine. (Canadian family physician 2007;53: 33-35)
  http://www.cfp.ca/cgi/content/full/53/1/33(上記NEJM 誌論文にもリンク)

 今回の注意喚起はあくまでも授乳婦を対象としてものですが、モルヒネは授乳婦の中にできるわけですから、当然授乳婦本人もモルヒネによる呼吸抑制 などの中毒反応がおこる可能性があります。このためFDAでは、医療専門職に対し、こういった有害事象が起こる可能性があることを授乳婦に伝えるととも に、異常な眠気、錯乱、呼吸抑制、ひどい便秘などの症状が発現しないかどうか乳児だけではなく母親についてもモニターするよう求めています。

Information for Healthcare Professionals Use of Codeine Products in Nursing Mothers(FDA 2007.8.17)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/
PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124889.htm

 FDAの発表によれば、迅速代謝を起こす遺伝子の型を持つ人は人種により差はあるものの、日本人でも1%程度いるとのことです。私たちもコデイン の調剤時やコデインが含まれたOTC(咳止めアネトンなど)を販売する場合は副作用の発現には十分注意を払う必要があるのではないでしょうか。

関連情報:授乳婦への薬の服用~薬の母乳移行の観点から~
      (第81回アポネットR研究会報告)

参考:FDA warns nursing moms of pain drug risk
     -Side effect of codeine can cause overdose in breast-feeding infants
    (MSNBC 2007.8.17 AP配信)
       http://www.msnbc.msn.com/id/20319327/
   Codeine can turn toxic in nursing mothers: doctor(CTV Ca 2006.5.11)

8月18日 18:30掲載 9月10日リンク追加 2009年12月2日リンク再設定

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2011年11月10日 (木)

透析時のリリカ

Pharmacodynamics/Kinetics                   

Onset of action: Pain management: Effects may be noted as early as the first week of therapy.

                  

Distribution: Vd: 0.5 L/kg

                  

Protein binding: 0%

                  

Metabolism: Negligible

                  

Bioavailability: >90%

                  

Half-life elimination: 6.3 hours

                  

Time to peak, plasma: 1.5 hours (3 hours with food)

                  

Excretion: Urine (90% as unchanged drug; minor metabolites)

さて、透析時は?(透析で体内の半分程度除去される?)

クレアチニンクリアランス Cmax
(μg/mL)
Tmax
(h)
AUC0-∞
(μg・h/mL)
T1/2
(h)
CL/F
(mL/min)
CLr
(mL/min)
≧60mL/min
(n=11)
1.86
(0.39)
1.00
(0.224)
15.9
(4.4)
9.11
(2.83)
56.5
(17.6)
44.9
(23.6)
≧30-<60mL/min
(n=7)
1.53
(0.29)
1.29
(0.393)
28.2
(5.0)
16.7
(4.1)
30.6
(7.3)
15.4
(7.7)
≧15-<30mL/min
(n=7)
1.90
(0.62)
1.93
(1.48)
52.3
(11.7)
25.0
(6.7)
16.7
(3.9)
9.23
(3.37)
<15mL/min
(n=1)
1.69 1.00 101 48.7 8.30 4.30

*本剤は主として未変化体が尿中に排泄されるため、腎機能が低下している患者では、血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与する必要がある。腎 機能障害患者に本剤を投与する場合は、下記に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること。また、血液透析を受け ている患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと。複数の用量が設定されている場 合には、低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合に増量すること。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくもので あることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節すること。[「薬物動態」の項参照]
クレアチニンクリアランス(mL/min):≧60
1日投与量:150~600mg
初期用量:1回75mg1日2回
維持量:1回150mg1日2回
最高投与量:1回300mg1日2回
クレアチニンクリアランス(mL/min):≧30-<60
1日投与量:75~300mg
初期用量:1回25mg1日3回又は1回75mg1日1回
維持量:1回50mg1日3回又は1回75mg1日2回
最高投与量:1回100mg1日3回又は1回150mg1日2回
クレアチニンクリアランス(mL/min):≧15-<30
1日投与量:25~150mg
初期用量:1回25mg1日1回もしくは2回又は1回50mg1日1回
維持量:1回75mg1日1回
最高投与量:1回75mg1日2回又は1回150mg1日1回
クレアチニンクリアランス(mL/min):<15
1日投与量:25~75mg
初期用量:1回25mg1日1回
維持量:1回25又は50mg1日1回
最高投与量:1回75mg1日1回
クレアチニンクリアランス(mL/min):血液透析後の補充用量注)
初期用量:25又は50mg
維持量:50又は75mg
最高投与量:100又は150mg
注:2日に1回、本剤投与6時間後から4時間血液透析を実施した場合のシミュレーション結果に基づく。

Up to dateより↓

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           
Pregabalin Renal Impairment Dosing
                              

Clcr

                              

(mL/minute)

                              

Total Pregabalin Daily Dose

                              

(mg/day)

                              

Dosing Frequency

                              

                                 Posthemodialysis supplementary dosage (as a single additional dose):

                              

25 mg/day schedule: Single supplementary dose of 25 mg or 50 mg

                              

25-50 mg/day schedule: Single supplementary dose of 50 mg or 75 mg

                              

50-75 mg/day schedule: Single supplementary dose of 75 mg or 100 mg

                              

75 mg/day schedule: Single supplementary dose of 100 mg or 150 mg

                              

≥60

                              

150

                              

300

                              

450

                              

600

                              

2-3 divided doses

                              

30-60

                              

75

                              

150

                              

225

                              

300

                              

2-3 divided doses

                              

15-30

                              

25-50

                              

75

                              

100-150

                              

150

                              

1-2 divided doses

                              

<15

                              

25

                              

25-50

                              

50-75

                              

75

                              

Single daily dose

                  

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2011年8月31日 (水)

アルプロスタジルの禁忌

ASOの患者。痛みが強いがNSAIDsによると思われる消化性潰瘍あり。さらに慢性腎不全。さて、疼痛治療はどうする?
1.モルヒネ低用量。
2.アセトアミノフェン
3.アルプロスタジル
4.ブロックとか・・・

気をつけなければいけないことは、
①日本では出血性潰瘍、腎機能不全があったらアセトアミノフェンは「禁忌」。
②3.のリプルについては確かに効果だけを考えたらだめで、禁忌に「出血」というのがあるため、この患者には使えない・・・。

モルヒネ?Up to date では

Clcr 10-50 mL/minute: Children and Adults: Administer at 75% of normal dose

       

Clcr <10 mL/minute: Children and Adults: Administer at 50% of normal dose

だそうです。

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2011年6月 8日 (水)

てんかん予防のフェノバルビタール

フェノバール内服をしていた患者さんが注射に切り替えることになった。静注の適応があるのはノーベルバール®。すでに数か月フェノバール内服中だったので、維持容量は・・・

確認すべきポイントとしては、
バイオアベイラビリティが100%であること。
維持量であること。
(血中濃度確認済であること)

ということで、『同じ量でそのまま注射OK』と判断。
通常であれば2mg/kgとして血中濃度20μg/mL程度であれば全く問題なし。

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2011年5月31日 (火)

ザイザルに根拠のない禁忌?

日経DIの記事にありました。

これは・・・問題でしょう。
よく確認しておかないと、というかとりあえず、知っておくことは必要と思います。

以下、記事より
参考:ピペラジン誘導体を有する薬剤
抗精神病薬では、ペロスピロン(商品名ルーラン)、オランザピン(商品名ジプレキサ)、クエチ アピン(商品名セロクエル)、アリピプラゾール(商品名エビリファイ)、ペルフェナジン(商品名ピーゼットシー、ノバミン他)など。抗菌剤では、レボフロ キサシン(商品名クラビット他)、シプロフロキサシン(商品名シプロキサン他)など。
当社では、薬剤アレルギー歴のある患者にザイザルを投薬する際には、これらの薬剤でないかをチェックするように指示している。なお、ヒドロキシジンパモ酸塩(商品名アタラックス、アタラックスP)にも同様の禁忌がある。

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2010年11月 5日 (金)

カンジダに対するMCFG

candidaはalbicansとそれ以外がある。

non-albicansであればフルコナゾール耐性の可能性がある→MCFGへ。

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2010年5月10日 (月)

オピオイド長期投与例

患者さんからの質問。
「本当に長期に飲んでも大丈夫?」

・・・実際何年くらい飲んでいるんだろう。
がんでは数年レベルかなぁと思い、非癌性疼痛では13年以上(加藤佳子ら、日本ペインクリニック学会誌,12(1),25-28 (2005))があった。海外では・・・調べきれず。

なお、最近のシステマティックレビューの中では、「The duration of pain prior to study enrollment was reported by only five studies, but where reported, ranged from 19 months to 10.3 years.」と書いてあった。(Noble M et al, Long-term opioid therapy for chronic noncancer pain: a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety. Journal of Pain and Symptom Management, 35(2), 214-228 (2008))

以上、本日の検索結果でした。

ちなみに、このNoble Mさんたちは、つい最近Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):「Long-term opioid management for chronic noncancer pain.」で、「Many patients discontinue long-term opioid therapy (especially oral opioids) due to adverse events or insufficient pain relief; however, weak evidence suggests that patients who are able to continue opioids long-term experience clinically significant pain relief. Whether quality of life or functioning improves is inconclusive. Many minor adverse events (like nausea and headache) occurred, but serious adverse events, including iatrogenic opioid addiction, were rare.」と結論付けています。

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2010年5月 7日 (金)

メトホルミン高用量可

いままでのメルビンではMAX750㎎(3T)だったが、メゴグルコは2250㎎(9T)まで投与可能。さらに軽度の臓器障害は禁忌ではないらしい(いままでは禁忌)。

日本ではビグアナイドが効果弱いと思われていたのは、欧米の2000~3000㎎の投与量の1/3-1/4という低投与量が原因と考えられる。しかし、乳酸アシドーシスについては注意が必要だろう。

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2010年5月 6日 (木)

デュオトラバ

トラバタンズとチモプトールの合剤。すなわち、プロスタグランジン F2α(PGF2α)誘導体であるトラボプロスト及び非選択的β 遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分として含有する配合剤。

メリット:2種類が一度に使用できるため「5分あけて」という必要がない。

しかし、やはり単剤から開始すべき(国内ガイドライン)。で、やや副作用発現が多いということから今後第一選択になるかどうかは不明。

海外ではどうなんだろう。

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2010年5月 1日 (土)

フェキソフェナジンのCmaxと半減期その他

フェキソフェナジン(アレグラ)のCmaxは約2時間。半減期は約10時間である(大人)。
で、1日2回投与。

アレグラは眠気が少ない。なぜか。
その理由は、アレグラの構造式の中にある-COOH(カルボキシル基)といわれる。カルボキシル基は、水溶性を増加させるため、アレグラは脳血液関門をとおりにくいといわれている。

ところで、フェキソフェナジンは活性代謝物である。なんの?
正解はテルフェナジンの。です。

すなわち、テルフェナジン(トリルダン)は服用後、カルボン酸型代謝物フェキソフェナジンに代謝される。しかし、未変化体によると思われる心室性不整脈やQT延長があり、ドクターレターがでてトリルダンはアレグラの発売に伴い、販売中止になった。

構造上は、COOHがCH3になっているのがテルフェナジン。です。

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